Mutação rara previne contra Alzheimer e declínio cognitivo

Imagem de um neurônio (Foto: Thinkstock)

Quero ter essa mutação! Foi o primeiro pensamento que me veio à mente quando li sobre essa nova pesquisa na revista Nature. Mas quem não quer? Infelizmente ela não é comum. Aparece em menos de 1% das pessoas na Islândia (onde foi feita a pesquisa) e parece ser ainda mais rara em outras populações. É uma dessas variantes que chamamos de variante ou “gene protetor” e que nos protegem dos efeitos adversos daqueles que aumentam nosso risco para doenças como o próprio mal de Alzheimer, hipertensão, mal de Parkinson entre outras. Já falei disso quando escrevi sobre o genoma dos supercentenários. Será que eles possuem também essa variante que protege contra a doença de Alzheimer (DA)?

Recordando

A DA é a causa mais comum de demência associada ao envelhecimento. Ela afeta pelo menos 3% das pessoas com mais de 60 anos e mais de 25% daquelas que ultrapassam os 90. Na grande maioria dos casos a DA tem uma herança complexa que depende de interação entre uma predisposição genética e fatores ambientais. Mas em cerca de 5% das famílias a DA é hereditária, com uma herança autossômica dominante e início mais precoce. Quando um dos pais tem a mutação, a probabilidade de transmiti-la a sua descendência é de cerca de 50%. Já foram identificados pelo menos três genes responsáveis por essas  formas hereditárias. Um deles é o gene APP , descoberto há cerca de 20 anos, que codifica uma proteína precursora da amiloide (do inglês amyloid-b precursor protein).

A variante protetora está no gene APP

A maioria das mutações no gene APP são patogênicas, isto é, causam a DA de herança dominante e início precoce. Ninguém quer ter essas mutações. Elas são responsáveis por um maior acúmulo de placas b- amiloides no cérebro. O surpreendente é que a variante protetora também foi encontrada nesse gene. E seu efeito é exatamente oposto: ela diminui a formação dessas placas. Dependendo da mutação no gene APP, poderíamos chamá-lo popularmente de gene do “mal” ou do “bem”.

Como a variante “protetora” foi descoberta? Como ela age?

Para descobrir essa mutação os cientistas analisaram os genomas de 1.795 pessoas da Islândia e particularmente a associação entre o gene APP e a DA. Depois eles compararam as pessoas com diagnóstico de DA e aquelas que eram cognitivamente normais depois dos 85 anos. Aqueles que tinham a mutação tinham a capacidade cognitiva mantida.

Sabemos que pessoas com duas cópias da variante APOE4 no seu genoma têm risco aumentado de desenvolver a DA – que pode ser da ordem de 90% depois dos 80 anos. Mas, de acordo com o autor principal dessa pesquisa, Dr. Stefansson, ele encontrou 25 pessoas com duas cópias de APOE4, mas que tiveram a sorte de ter  também herdado o “gene protetor”. Nenhum deles desenvolveu a DA, o que mostra o efeito significante dessa variante.

O que foi descoberto é que as mutações nesse gene codificam diferentes enzimas que determinam como a proteína b- amiloide será fragmentada e, posteriormente, processada. A enzima alfa-secretase diminui a produção da proteína b- amiloide e promove o crescimento e sobrevivência dos neurônios. Por outro lado, a beta-secretase, também chamada de BACE, aumenta a produção da proteína b- amiloide promovendo a formação de placas. Portanto a BACE é o alvo para agentes terapêuticos.

E daí? Qual é a importancia dessa descoberta?

Como se trata de uma mutação rara, logo imagina-se que poucas pessoas poderão fazer parte dos felizardos que herdaram esse genoma “premiado” – e a maioria de nós não poderá ser beneficiada. Muito pelo contrário. Esse achado é mais uma prova de algo que se acredita há muito tempo: que são realmente as placas amiloides as grandes vilãs. É o que chamamos de prova de conceito. Elas é que devem ser combatidas. Como começamos a depositar essas placas muito antes do início dos sintomas, novas tentativas terapêuticas – que já estão sendo testadas – apontam exatamente nessa direção: evitar e remover as placas amiloides. Quanto antes, melhor. Sempre fui contra testes para saber se temos genes que aumentam o risco de virmos a desenvolver a DA ou outra doença degenerativa para a qual não há tratamento. Mas quando pudermos atuar eficientemente para evitar o depósito de placas amiloides, aí sim será muito importante testar as pessoas que estão em risco. O que você acha caro leitor?

Por Mayana Zatz

Testes genéticos em farmácias

No inicio do mês, a prestigiosa revista The Lancet publicou um artigo relatando o mapeamento do genoma de Stephen Quake, um americano de 40 anos. Entretanto, antes de assinar o consentimento para a realização desse estudo, Stephen se submeteu a uma longa sessão de  Aconselhamento Genético onde lhe foi explicado, entre outras coisas,  que essa análise poderia revelar que ele tinha risco aumentado para desenvolver doenças sérias ainda sem tratamento.

Além disso, que a descoberta de algumas mutações poderia ter implicações reprodutivas, isto é, um risco aumentado de transmitir certas doenças para a sua descendência. Os resultados revelaram que ele tinha  um risco aumentado para algumas doenças, entre elas, doenças cardíacas, algumas formas de câncer e doença de Alzheimer. Os autores que assinam o artigo na revista Lancet, concluem que essa nova era de informações genômicas, associada à medicina, vai requerer uma equipe multidisciplinar de profissionais de saúde, incluindo médicos, geneticistas e bioeticistas. Concordo plenamente e digo mais, psicanalistas também.

No mesmo mês  farmácias americanas anunciam testes genéticos personalizados

Qual foi o meu espanto quando leio que  a empresa americana de biotecnologia “Pathway Genomics” está pronta para comercializar testes genéticos em farmácias. Está na edição de VEJA de 19 de maio (http://migre.me/FfI4) Que loucura, pensei!!! Mas logo em seguida o FDA (Food and Drug Administration) , a agência que regula a liberação de novos testes sugeriu que os testes ainda precisam ser aprovados por autoridades e a rede de farmácias americana Walgreens adiou seu plano de vender kits para testes genéticos personalizados. Ufa. Mas até quando?

Se aprovado o DNA será coletado de saliva

De acordo com a notícia, se liberados, as farmácias venderão kits onde os interessados poderão coletar sua saliva e o material será enviado a um dos laboratórios da empresa para análise. Os exames  oferecidos incluem testes de reações a algumas substancias e medicamentos e a predisposição para desenvolver alguns tipos de câncer, obesidade, esclerose múltipla, diabetes e doença de Alzheimer entre outros. Além disso, os casais poderão saber se são portadores de mutações que aumentam o risco de que seus descendentes sejam  afetados por algumas doenças genéticas.

Como é hoje o Aconselhamento Genético (AG)?

Os centros de genética atendem pacientes ou famílias que tem uma ou mais pessoas afetadas por  uma doença genética. A consulta genética ou Aconselhamento Genético(AG) é um procedimento extremamente complexo que requer especialistas altamente treinados e dispostos a  passar as vezes horas com os consulentes. O processo de AG inclui exames genéticos para confirmar o diagnóstico do paciente, testes para saber se há risco de repetição para futuros filhos ou parentes próximos, orientação em relação a doença e ao risco genético. Uma vez completados os exames vem a parte mais difícil, explicar aos consulentes: O que é a doença? Qual é o prognóstico? O que pode ser feito? Como evitar ter descendentes afetados? Como viver com o problema? Lidar e entender todas as informações não é fácil. Requer muita paciência e habilidade por parte de uma equipe multidisciplinar bem treinada e atualizada. Como fazer isto a partir de um teste de farmácia?

Todos nós somos portadores de mutações patogênicas

Como as pessoas irão reagir quando o teste de farmácia revelar alterações no seu DNA? Será que sabem que  todos nós temos mutações responsáveis por doenças genéticas? Aquelas chamadas recessivas precisam estar em dose dupla para causar uma patologia, isto é, a criança precisa receber uma mutação do pai e outra da mãe para manifestar a doença. Outras podem atuar em dose simples e manifestar-se em qualquer idade. Ou não se manifestar nunca. Pessoas portadoras da mesma mutação, às vezes até irmãos, podem ter quadros totalmente diferentes variando desde uma condição grave até ausência total de sintomas. Não existe determinismo genético. Enquanto não sabemos vivemos muito bem com as nossas mutações. Será que descobri-las vai nos tornar mais felizes?

E você caro leitor, estaria disposto a enviar sua saliva para esse laboratório para obter as informações sobre alterações no seu DNA?

Por Mayana Zatz

Testes para doença de Alzheimer

Na coluna passada falamos da descoberta de três novos genes que estão associados a um aumento do risco de se desenvolver o Mal de Alzheimer (DA), doença que leva à perda progressiva da memória e da capacidade cognitiva. A questão é: vale a pena sabermos de antemão se temos um risco aumentado ou não de desenvolver a DA? Para discutir esse assunto entrevistei o Dr. David Schlesinger, neurologista que trabalha em pesquisas sobre  a DA.

O senhor defende que uma pessoa se submeta a testes preditivos. Quais são os argumentos para isso?
A medicina ainda não chegou no ponto de conseguir determinar o risco exato de desenvolvimento da Doença de Alzheimer (nem da maioria das doenças genéticas causadas por múltiplos genes). O que temos disponível é o gene APOE. Quem possui a variante e4, tem três vezes mais risco de desenvolver DA. Mas pessoas que possuem essa variante podem nunca ter a doença, enquanto outras que não a possuem  podem desenvolvê-la.

Na verdade, não há um diagnóstico de certeza mesmo para pacientes que já estão com demência, pois há inúmeras causas que podem causar perda de memória e da capacidade cognitiva. A DA é somente uma delas. Para complicar, o declínio cognitivo pode ser a combinação de DA com outras causas como pequenos derrames.

O senhor acredita que quando os testes disponíveis forem confiáveis e precisos, eles trarão  benefícios?Sim. Isso vai contra o que muitos geneticistas pensam no momento sobre doenças incuráveis, mas explico: todos nós temos um risco grande de desenvolver DA, desde que não tenhamos uma morte prematura. Quem chegar aos 85 anos de idade tem um risco de aproximadamente 30%. Também sabemos que muitos dos pacientes com demência têm uma combinação de pequenos derrames e DA. O risco para derrame é modificável com medicações e comportamentos saudáveis (dieta do mediterrâneo, ingestão de vinho, exercício físico regular, exercício mental regular, etc). Assim, as pessoas que souberem que têm um risco aumentado, terão um estímulo maior para prevenir o declínio cognitivo.

Além disso, aquelas pessoas com risco aumentado, poderão se planejar adequadamente do ponto de vista financeiro e de saúde, obtendo planos/seguros que cubram cuidadores especializados, etc.

O senhor pode explicar o que é a dieta do mediterrâneo?É uma interpretação moderna de dietas típicas de alguns países do mediterrâneo. Consiste do consumo de frutas e verduras em abundância, azeite de oliva como fonte de gordura, laticínios, peixes e aves, além de ingestão diária leve (uma taça) de vinho. Estudos mostram que esta dieta está associada com menor risco de doenças cardiovasculares e maior sobrevida.

Eu já afirmei inúmeras vezes que não gostaria de saber se tenho risco aumentado de vir a desenvolver a DA. E o senhor, gostaria de saber?Sim, gostaria muito. Se meu resultado sugerisse risco diminuído, ficaria mais tranquilo e investiria meus cuidados em outras doenças para as quais eu possa ter maior predisposição. Se por outro lado, viesse com risco aumentado, direcionaria meu comportamento na prevenção de demências associadas, obteria um seguro saúde mais focado e prepararia minha família para minhas eventuais limitações. Além disso,  procuraria participar de estudos experimentais de prevenção da DA, contribuindo assim com tratamento de futuras gerações.

Mesmo sem ser testado para a DA, existe alguma contra-indicação para  que todos ajam no sentido da prevenção? Dieta do mediterrâneo, exercícios físicos, exercícios mentais não são recomendáveis para todos nós?Vinho não é indicado para todos. Quem tem história ou risco de abuso de álcool deve se abster. Não existe contra-indicação para prática de exercícios (muito pelo contrário) ou algumas dessas medidas (como baixo consumo de carnes). No entanto, para alguns não é fácil aderir a esse tipo de comportamento. Quem não gosta de um bom rodízio, por exemplo?

Além disso, dedicar algumas horas por semana para exercícios físicos não é algo natural para todos, especialmente no mundo atual. Resultados genéticos poderiam servir de estímulo para algumas pessoas saírem do sedentarismo. Tudo isso é uma questão de prioridades – no futuro os testes genéticos poderão nos ajudar a definir melhor as prioridades de cada indivíduo.

Por Mayana Zatz

Doença de Alzheimer

Há muito tempo acompanho seu trabalho na área de genética. Li recentemente sobre a descoberta de células do Mal de Alzheimer. Gostaria de me colocar á disposição para ser voluntário em eventuais testes de seu laboratório. Estou  com 61 anos. Será que sirvo?
(Manuel Ribeiro)

O que são essas novas descobertas?
Com o envelhecimento da população e o aumento da expectativa de vida, a  doença de Alzheimer (DA), caracterizada pela perda progressiva da memória e da capacidade cognitiva, está se tornando cada vez mais frequente. Embora não tenhamos estatísticas precisas para a população brasileira sabemos que a doença atinge mais de 5 milhões de americanos. Portanto, identificar novos genes e mecanismos responsáveis pela DA abre novas perspectivas de tratamento. É isso que dois grupos de pesquisadores independentes, um francês e outro britânico, acabam de publicar na revista Nature Genetics.

A DA pode ter herança dominante ou multifatorial

Existem formas da doença cujo início é precoce (entre 40 e 50 anos). Essa variações são causadas por pelo menos três genes autossômicos dominantes já identificados. Uma pessoa portadora de uma mutação em um desses genes, além da quase certeza de desenvolver a doença (desde que viva o suficiente) terá um risco de 50% de transmiti-la à sua descendência. Felizmente essas formas são raras e correspondem a menos de 10% de todos os casos de DA. As formas mais comuns, de início tardio (após os 60 anos) obedecem a uma herança mais complexa, dita multifatorial, isto é, pela interação de genes de suscetibilidade com fatores ambientais.

O que são esses genes de suscetibilidade?

São genes que aumentam o risco, mas não determinam que uma pessoa irá desenvolver a doença. Para que isso ocorra deve haver interação com outros genes de risco e fatores ambientais. Até o momento, o único gene de susceptibilidade para DA reconhecido em todos os estudos internacionais  era o gene APOE, que pode se apresentar sob três formas: APOe2, APOe3 e APOe4. Pessoas portadoras da forma APOe4  têm um risco aumentado de vir a desenvolver a DA.
O que mostrou esse novo estudo publicado na revista Nature Genetics?Os pesquisadores, em dois estudos independentes, um realizado na França e outro no Reino Unido, identificaram mais três genes de suscetibilidade denominados: clusterina, CR1 e PICALM. O estudo envolveu muitos milhares de pessoas, 16.000 só no estudo britânico.

O que fazem esses genes?
O gene PICALM  atua na junção entre as células nervosas. Os genes da clusterina e CR1 interagem com a proteína amiloide que se acumula no cérebro de pacientes com DA, levando a morte celular e problemas cognitivos. O interessante é que variantes do gene da clusterina podem ter dois papeis antagônicos: um benéfico auxiliando na remoção das placas amiloides ou um patogênico permitindo a formação de fibrilas, que vão ancorar as placas amiloides às células nervosas (como se fossem teias de aranha para ancorar suas presas). Já o gene CR1  está envolvido com o  sistema imunológico. Ele poderia atuar reconhecendo ou não as placas amiloides como agentes invasores patogênicos. Se isso for confirmado, estimular esse gene a remover as placas amiloides abriria novas perspectivas terapêuticas.

E agora, como estimar o risco de podemos ter DA?

O primeiro gene de risco, o APOe4 , descoberto há 15 anos, está associado a um risco de 20% de uma pessoa desenvolver a doença, o da clusterina em cerca de 10% e o CR1 e PICALM em cerca de 3 a 5%. Existe uma probabilidade grande de qualquer um de nós ter um ou mais desses genes de risco. Mas cada um deles sozinho, não vai determinar qual é a probabilidade de alguém vir a desenvolver a DA. Mesmo que tivéssemos os três genes de risco teríamos uma probabilidade de 30 a 35% de vir a desenvolver a DA, ou seja, 65 a 70% de não desenvolvê-la.

Vale a pena passarmos por testes?

Muitas  pessoas afirmam que gostariam de ser testadas. Na minha opinião, embora as novas pesquisas sejam muito promissoras, enquanto não houver um tratamento efetivo que previna o depósito das placas amiloides, não vale a pena passar por esses testes genéticos. Pelo menos eu não quero saber…. Já falei disso em colunas anteriores. Mas essa é uma questão polêmica. Na próxima semana vou entrevistar o Dr. David Schlesinger, que vem trabalhando em pesquisas com a DA sobre os prós e contras de submeter-se a um teste preditivo.

Por Mayana Zatz

Alzheimer, Parkinson e a proteína Tau

(Foto: Thinkstock)

Amplamente noticiada, na semana passada, uma pesquisa afirmava que a proteína Tau, quando alterada se propagaria no cérebro causando a doença de Alzheimer. O trabalho demonstrando o comportamento anormal da proteína no cérebro de camundongos foi publicado na revistaPlosOne.

Eu fiquei mais entusiasmada, porém, com outra pesquisa que também acaba de ser publicada na revista Nature Medicine (29 de janeiro), mostrando que a deficiência da Tau na sua forma solúvel – não a proteína anormal – seria a responsável pelo acúmulo de ferro na doença de Alzheimer e Parkinson com demência, ocasionando a morte dos neurônios. E o que é mais animador: os autores dessa pesquisa propõem uma nova abordagem terapêutica baseada nesses achados. A “tau” da proteína parece realmente importante.

Agregados da proteína Tau são encontrados no cérebro de pacientes com Parkinson e doença de Alzheimer

Sabemos que a proteína Tau, quando anormal, forma emaranhados neurofibrilares no cérebro de pacientes com doença de Alzheimer (DA), Parkinson (DP) e outras doenças degenerativas do cérebro. Essas doenças são classificadas genericamente como “taupatias”. Entretanto, pouco se sabe sobre a função normal da Tau e como ela atua nessas patologias.

Deficiência de Tau e acúmulo de ferro

Os autores dessa nova pesquisa descobriram que os níveis solúveis da proteína Tau estavam diminuídos no cérebro de pacientes que haviam falecido com a DP. Por outro lado, outras pesquisas já haviam reportado acúmulo de ferro no cérebro de pacientes com DP (numa região denominada substancia nigra), na córtex de pacientes com DA e em outras regiões cerebrais em outras formas de taupatias. Isso levou os pesquisadores a levantar então a seguinte hipótese: seria a deficiência da Tau responsável pelo acúmulo de ferro?  Para responder essa questão geraram camundongos transgênicos deficientes para essa proteína.

O que foi observado nos camundongos deficientes para Tau?

Como os sintomas tanto da DP como da DA só aparecem em idade avançada, havia a expectativa de que nos camundongos transgênicos isso também poderia acontecer. De fato, até os 6 meses de idade eles se comportavam como animais normais. Aos 12 meses, porém, a diferença era gritante. Os animais transgênicos apresentavam perda cognitiva, tinham alterações severas na locomoção e em todos os testes funcionais quando comparados com os camundongos controles. Além disso, sabe-se que em pacientes com a DP há uma perda e disfunção dos neurônios dopaminérgicos, responsáveis pela produção da dopamina. Isso também foi observado nos camundongos transgênicos. Eles tinham acúmulo de ferro no cérebro e 40% menos neurônios dopaminérgicos em comparação aos controles normais.

Qual foi o próximo passo?

A próxima questão era saber se o quadro clínico nos animais transgênicos poderia ser evitado com uma droga que diminui o acúmulo de ferro no cérebro dos animais. Os camundongos foram então tratados com clioquinol, uma droga que tem esse efeito – a partir dos 6 meses e durante 5 meses. E então a boa notícia: o tratamento evitou o início da degeneração. Entretanto, uma questão ainda a ser resolvida é que nesses animais, diferentemente dos seres humanos, a doença não progride após os 12 meses o que representa uma limitação do modelo.

Qual a importância dessa pesquisa?

Em resumo, ela demonstrou que a deficiência da Tau causa um acúmulo tóxico de ferro no cérebro e que animais geneticamente modificados com deficiência dessa proteína são um bom modelo para pesquisar as alterações patológicas que causam doença de Parkinson e Alzheimer. Os achados demonstraram que, além de formar agregados tóxicos no cérebro na sua forma anormal, a Tau também é necessária para prevenir danos associados ao envelhecimento. Portanto novas abordagens terapêuticas que mantenham a solubilidade da Tau e sua abundancia poderão ser muito promissoras. Repito: aprofundar as pesquisas com a “tau” da proteína será muito importante.

Por Mayana Zatz